中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南（2012精简版）

一、   前言

    中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗专家共识”于2009年10月公布以来，深受欢迎。为满足广大临床医务工作者和患者之需，2011年9月编写组经协商，将“共识”更改为“指南”，并增加以下内容：毛细胞型星形胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、节细胞瘤、节细胞胶质瘤、WHO II级胶质瘤（如弥漫性星形胶质瘤、少突胶质瘤和室管膜瘤等）、WHO III及IV级中的脑胶质瘤病、髓母细胞瘤和幕上神经外胚叶瘤等。本次编写者增加神经病理专家、神经影像学专家和康复专家。编写仍保持编写“共识”的程序：1、多学科专家提出“指南”要解决的问题和范畴。2、信息专家按问题搜索文献证据，除国外文献外，强调中文文献的搜索。3、编写组专家阅读文献，按循证医学五级分类，随机对照研究“CONSORT”和指南“AGREE”程序，多人针对某一问题进行磋商，评估文献的证据质量，达成推荐级别，并结合中国国情和实际情况，写出推荐意见。最后由编写组长协调和定稿。上海华山医院神经外科姚瑜
    二、概述及处理原则
    胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤。WHO（2007）中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为I ~IV级。低级别胶质瘤（WHO I~ II级）常见的有毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤和室管膜巨细胞星形细胞瘤等。此外还包括混合型胶质神经元肿瘤，如节细胞胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤等。近30年来，恶性脑肿瘤发生率逐年递增。根据美国脑肿瘤注册中心统计，恶性胶质瘤约占原发性恶性脑肿瘤的70%。在恶性胶质瘤中，间变性星形细胞瘤（WHO III级）和多形性胶质母细胞瘤（GBM，WHO IV级）最常见，其中GBM约占所有胶质瘤的50%。
    胶质瘤的发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素为暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合症相关的高外显率基因遗传突变。因此，关于胶质瘤发病机制的研究的热点包括：等位基因的杂合性缺失及基因的遗传性变异、DNA错配修复、细胞信号通路紊乱（如表皮生长因子受体及血小板源性生长因子通路）、PI3K/Akt/PTEN、Ras和 P53/RB1通路基因突变以及肿瘤干细胞等研究。
    胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高表现（如头痛、恶心呕吐、性格和意识改变等）及神经功能异常（如癫痫、运动和/或感觉障碍等）。主要依靠磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）对胶质瘤作出初步影像学诊断。磁共振波谱图（MRS）、正电子发射断层显影（PET）和单光子发射断层显影（SPECT）有助于鉴别肿瘤复发与放射性坏死。最终，需通过肿瘤切除或活检术获取肿瘤标本并进行明确病理学诊断。形态学变化是病理诊断的基础，分子生物学标记物对确定分子亚型、个体化治疗及临床预后判断具有重要意义，如胶质纤维酸性蛋白、异柠檬酸脱氢酶1和Ki-67抗原等（I级证据）。
    胶质瘤的治疗是手术、放疗和化疗为主的综合治疗。手术主张安全、最大范围地切除肿瘤（II级证据）。放疗可杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长生存期（II级证据）。一些新的放疗技术提高了放疗的效果。替莫唑胺（TMZ）在手术后与放疗同步进行，再应用6个疗程已成为新诊断GBM的标准治疗方案，并可显著提高病人的生存期（I级证据）。内源性O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化水平及染色体1p/19q杂合性缺失可分别作为GBM和少突胶质细胞瘤化疗敏感及预后好的预测因素（II级证据）。异柠檬酸脱氢酶1突变者比野生型预后好（I级证据）。
    目前，神经影像学及胶质瘤的治疗均取得了一定的进展，但胶质瘤的预后尚不尽如人意。胶质瘤的治疗需要神经外科、放射治疗科、肿瘤科、病理科和康复科等多学科合作，遵循循证医学证据，采取个体化综合治疗，规范和优化治疗方案，以期达到最大治疗效益，延长患者无进展生存期和总生存期，并提高生存质量。
     三、影像学诊断
     强烈推荐胶质瘤影像学诊断以MRI平扫加增强检查为主， CT为辅。由于水抑制技术（FLAIR）序列在显示病灶及病灶范围比T2WI更加敏感，建议有条件单位增加FLAIR 序列扫描（III级证据）。MRI平扫加增强和其特殊功能检查如磁共振波谱（MRS）不仅可鉴别胶质瘤与部分非肿瘤病变，而且有助于胶质瘤分级，明确胶质瘤侵犯范围，帮助肿瘤立体定向活检区域选择，并有利于胶质瘤的切除和预后评估（III级证据）。
     低级别胶质瘤 MRI平扫通常表现T1W稍低信号、T2W及FLAIR稍高信号，增强扫描多不增强或轻度不均匀增强；毛细胞型星形细胞瘤、毛细胞粘液型星形细胞瘤和多形性黄色星形细胞瘤实性部分常明显强化；多形性黄色星形细胞瘤邻近脑膜常可受累并明显强化，约70%可呈现“脑膜尾征”；节细胞瘤和节细胞胶质瘤囊性部分MRI的T1W为低，T2W为高信号；实性成分T1W为稍低，T2W为稍高信号，T1W增强呈不同程度强化。室管膜瘤呈中等不均匀强化。少突胶质细胞瘤约80%可见结节状、斑片状或簇状钙化，CT检查有利于检出肿瘤内钙化，对术前定性诊断有很大帮助。高级别胶质瘤MRI平扫通常为混杂信号病灶，T1W为等信号或低信号，T2W为不均匀高信号，肿瘤常沿白质纤维束扩散，MRI增强扫描肿瘤呈结节状或不规则“花环状”强化。胶质瘤病多不强化或轻微斑块样强化。髓母细胞瘤大多数为明显均匀的强化，少数呈中等强化。PNET不均一强化、不规则“印戒”样强化，可见沿室管膜播散。
    推荐MRI特殊功能检查（MRS、DWI、DTI、PWI及BOLD）、PET和SPECT用于鉴别诊断、术前评估、疗效评价和术后随访。
    四、病理诊断及分子生物学标记
    强烈推荐严格按照WHO（2007）中枢神经系统肿瘤分类，对胶质瘤进行病理学诊断和分级。为配合胶质瘤患者的治疗、疗效观察及预后判断，酌情进行胶质瘤分子生物学标记：低级别胶质瘤检测IDH1基因突变和染色体1p/19q杂合性缺失对临床预后判断具有重要意义（I级证据）。具有向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤及60%~70%少突胶质细胞瘤对胶质纤维酸性蛋白呈阳性表达（I级证据）。少突胶质细胞特异性核转录因子对鉴别少突胶质细胞瘤及星形细胞来源的胶质瘤具有一定的参考价值。表皮生长因子受体扩增和其变异III突变对原发GBM诊断有价值。Ki-67增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润或转移及预后有密切关系，是判断肿瘤预后的重要参考指标之一（I级证据）。神经元特异核蛋白对判断肿瘤中的神经元成份具有重要意义，主要用于胶质神经元肿瘤及神经细胞瘤的诊断及鉴别诊断。
    根据信号传导通路相关的分子生物学标记，可将髓母细胞瘤分成若干分子亚型，如Wnt型、Shh型和非Wnt/Shh型。这种分型对于临床制定优化的治疗方案及判断预后有重要意义（II级证据）。
    强烈推荐胶质瘤分级七项原则（I级证据）：瘤细胞密度；瘤细胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分；瘤细胞核的高度异形性或非典型性，出现多核和巨核；高度的核分裂活性；血管内皮细胞增生（出现肾小球样血管增生）；坏死（假栅状坏死）和Ki-67增殖指数升高。由于胶质瘤内存在异质特点，故应在获得最大程度的肿瘤组织标本上作出胶质瘤的病理诊断。
    五、手术治疗
    强烈推荐以最大范围安全切除肿瘤为手术基本原则（II级证据）。安全是指术后神经功能状态大于KPS>70分。推荐不能安全全切肿瘤者，可酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向（或导航下）穿刺活检术，以明确肿瘤的组织病理学诊断。肿瘤切除程度与病人生存时间、对放疗和化疗等敏感有关（I级证据）。
     强烈推荐对于局限于脑叶的胶质瘤应争取最大范围安全切除肿瘤（II级证据）。基于胶质瘤膨胀、浸润性的生长方式及血供特点，推荐采用显微神经外科技术，以脑沟、脑回为边界，沿肿瘤边缘白质纤维束走向作解剖性切除，以最小程度组织和神经功能损伤获得最大程度肿瘤切除，并明确组织病理学诊断。对于优势半球弥漫浸润性生长、病灶侵及双侧半球、老年患者（>65岁）、术前神经功能状况较差（KPS<70）、脑内深部或脑干部位的恶性脑胶质瘤、脑胶质瘤病，推荐酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向（或导航下）穿刺活检。肿瘤部分切除术具有比单纯活检术更高的生存优势。活检主要适用于邻近功能区或位置深在而临床无法手术切除的病灶。活检主要包括立体定向（或导航下）活检和开颅手术活检。立体定向（或导航下）活检适用于位置更加深在的病灶，而开颅活检适用于位置浅表或接近/位于功能区皮质、脑干的病灶。
    强烈推荐于手术后<72 h复查MRI，以手术前和手术后影像学检查的容积定量分析为标准，评估胶质瘤切除范围。高级别恶性胶质瘤的MRI的T1W增强扫描是目前公认的影像学诊断“金标准”；低级别恶性胶质瘤宜采用MRI的T2W或FLAIR。在不具备复查MRI条件的单位，推荐于术后<72 h复查CT平扫和增强。
    推荐常规神经导航、功能神经导航、术中神经电生理监测技术（例如皮层功能定位和皮层下刺激神经传导束定位）、术中MRI实时影像神经导航（II级证据）。可推荐荧光引导显微手术，术中B超影像实时定位，术前及术中DTI以明确肿瘤与周围神经束的空间解剖关系，术前及术中BOLD-功能性磁共振以进行皮层功能定位。
     六、放射治疗
     强烈推荐采用常规分割（1.8~2.0 Gy/次，5次/周）的6-10MV X线外照射；不推荐立体定向放射治疗和立体定向/组织间近距离治疗作为术后初始的治疗方式（II级证据）；推荐三维适形放疗或调强放疗技术的应用；靶区勾画时需参考术前和术后的影像资料，以MR为主要依据，辅以功能性磁共振和PET-CT的结果，推荐有条件的单位开展CT/MR图像融合进行治疗计划设计。
     胶质瘤经TMZ同步放化疗后假性进展的发生率增加，出现假性进展的时间提前，与复发、放射性坏死等鉴别困难，可借助MRS、PET/CT或活检加以鉴别。
     高级别胶质瘤（包括GBM、间变星形细胞瘤、间变少突细胞瘤和间变少突星形细胞瘤）：推荐术后尽早开始放疗——肿瘤局部照射标准剂量为60 Gy。GTV为术后MRI T1增强图像显示的残留肿瘤和（或）术腔。CTV1为GTV外扩2 cm，剂量46~50 Gy。CTV2为GTV外扩1 cm，剂量10~14 Gy。对于GBM，强烈推荐TMZ同步放化疗，并随后行6个疗程的TMZ辅助化疗（参见GBM化疗）。
     脑胶质瘤病：推荐肿瘤局部照射，剂量50~60 Gy；或全脑照射，剂量40~45 Gy。GTV为MRI的FLAIR或T2加权像上的异常信号区域。CTV为MRI FLAIR或T2加权像上的异常信号区域+外放2~3 cm。
低级别胶质瘤：推荐肿瘤完全切除者，若预后因素属低危者（≤2分）可定期观察；若预后因素属高危者（3~5分）应予早期放疗。推荐对术后有肿瘤残留者进行早期放疗。GTV为MRI FLAIR或T2加权像上的异常信号区域。CTV为GTV或/和术腔边缘外扩1~2 cm。强烈推荐低级别胶质瘤放疗的总剂量为45~54 Gy，分次剂量为1.8~2.0 Gy（I级证据）。

室管膜瘤：推荐对手术全切者予以观察；部分切除或间变性室管膜瘤者术后全脑放疗；若脊髓MRI和脑脊液脱落细胞检查均阴性者，可暂缓脊髓照射，若上述检查有一项阳性，应加全脊髓照射。使用术前和术后影像来确定局部靶区，通常使用MRI的T1增强像或T2或FLAIR像。GTV为术前肿瘤侵犯的解剖区域和术后MRI信号异常区域。CTV为GTV外扩1~2 cm。推荐颅内肿瘤局部剂量54~59.4 Gy，全脑全脊髓剂量30~36 Gy，脊髓肿瘤局部剂量45 Gy，分次剂量均为1.8~2 Gy。

髓母细胞瘤：除术后<72 h脑增强MRI检查，推荐术后2~3周或放射治疗前脊髓增强MRI，必要时应在术后>2周做脑积液细胞学检查。患者应该根据复发的危险度（一般风险组和高风险组）分别治疗。全脑全脊髓照射（CSI）+后颅窝推量一般风险组：CSI剂量 30~36 Gy，后颅窝推量至55.8 Gy；或CS I 剂量23.4 Gy，后颅凹推量至55.8 Gy，VCR同步化疗并放疗后联合化疗；高风险组：CSI剂量 36 Gy，后颅凹推量至55.8 Gy，放疗后联合化疗。对小于3岁的低龄患儿，化疗通常是主要的辅助治疗，不建议常规放疗。

七、化学治疗

高级别胶质瘤：对新诊断的GBM患者强烈推荐术后TMZ同步放疗，口服TMZ 75 mg/m2，疗程42天。放疗结束后4周，TMZ治疗，150 mg/m2，连续用药5天，28天为一个疗程，若患者耐受良好，则在以后化疗中剂量增至200 mg/m2，化疗6个疗程（I级证据）。根据实际情况，亦可使用ACNU（或其他烷化剂BCNU、CCNU）联合VM26方案（I级证据）。对于新诊断的间变性胶质瘤患者，推荐放疗联合TMZ（同GBM）或亚硝脲类如ACNU或PCV方案（洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱）。推荐有条件的单位对高级别胶质瘤患者检测MGMT启动子区甲基化状态、异柠檬酸脱氢酶1/2突变以及1p/19q缺少（II级证据）。

低级别胶质瘤：对全切者，无高危因素者可以观察；有高危因素者建议放疗和化疗。有残留者推荐放疗和化疗。推荐TMZ作为低级别胶质瘤辅助治疗的首选化疗药物。推荐有条件的单位对低级别胶质瘤患者检测1p19q缺失，若联合缺失者可先化疗（II级证据）。异柠檬酸脱氢酶1突变者比野生型预后好（I级证据）。
    儿童胶质瘤：对低级别胶质瘤患者，推荐术后化疗，尤其是不能放疗的婴幼儿；主要方案有长春新碱+卡铂、6-硫鸟嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱（TPCV方案）、低剂量顺铂+依托泊苷和TMZ。对于高级别胶质瘤患者推荐PCV方案化疗（长春新碱、CCNU和泼尼松）。推荐有条件的单位在儿童胶质瘤化疗前检测MGMT启动子区甲基化。
室管膜瘤及间变性室管膜瘤：对成人初发室管膜瘤患者的化疗有争论，缺乏循证医学研究。对复发者建议化疗。对间变性室管膜瘤患者，在手术及放射治疗后，可以进行化疗。化疗主要方案包括：以铂类为主联合化疗以及依托泊甙、亚硝脲类化疗。
    髓母细胞瘤：对于一般风险儿童，推荐术后及放疗后进行化疗（但不能替代放疗），长春新碱+顺铂+CCNU或长春新碱+顺铂+环磷酰胺或长春新碱+VP16+卡铂（环磷酰胺）联合化疗方案。对于评估为高风险儿童推荐手术及放疗后化疗，可选择的化疗方案：长春新碱+顺铂+CCNU联合化疗。<3岁患者推荐术后单独化疗，大剂量冲击化疗可延缓或避免婴幼儿术后的放疗所带来的近期及远期并发症。对于成人患者，在手术和放疗后，常用化疗方案为CCNU、长春新碱及泼尼松。
    八、复发肿瘤的治疗与随访
    复发肿瘤的治疗，应根据复发部位、肿瘤大小、颅内压情况、病人全身状态以及既往治疗综合考虑。如病人一般状态良好、占位效应明显的局部复发肿瘤，推荐外科手术治疗。对于不适合再手术的病人，可推荐放射治疗和（或）化疗；如果以前接受过放疗不适合再放疗者，则推荐化疗。对于首次治疗中未曾接受TMZ化疗的高级别胶质瘤患者，复发后仍推荐采用标准的TMZ化疗方案。TMZ剂量-强度方案、TMZ与铂类药物合用、依立替康联合贝伐珠单抗，均可推荐用于复发性高级别胶质瘤的治疗。复发性高级别胶质瘤病人可被推荐参加包括分子靶向治疗、基因治疗、免疫治疗等各种研究性治疗。
    强烈推荐对病人进行临床基本情况复查，主要包括全身情况、认知和精神心理状况、神经系统体征及体格检查、必要的实验室检查以及影像学复查。随访过程中，应对由肿瘤引起或治疗相关性的病征进行监测和处理，包括类固醇激素的使用及其副作用、抗癫痫药物的使用及其副作用、放疗和化疗的近期及远期副反应等。
    目前无循证医学高级别证据来确定随访的时间及间隔。一般低级别胶质瘤应每3~6个月随访一次，持续5年；以后每年至少随访1次。高级别胶质瘤在放疗结束后2~6周应随访一次，以后每1~3个月随访一次，持续2~3年，再以后随访间隔可适当延长。医生还应该根据肿瘤的组织病理、切除程度和肿瘤残余情况、有否新症状出现、是否参加了临床试验、患者的依从性和健康状态来个体化决定随访间隔。
    九、康复治疗
    中枢神经系统胶质瘤所致中枢神经受损引起的功能障碍包括：昏迷、疼痛、癫痫、运动功能障碍、感觉功能障碍、抑郁症、焦虑、言语和吞咽功能障碍、认知障碍、视力障碍、精神障碍、二便障碍、日常生活活动能力减退、社会参与能力减退和生活满意度低下等。康复治疗可有效改善患者的功能和生存质量，是非常必要和重要的。建议采用国际上常用的功能评定手段、量表与技术进行功能障碍的评定。康复治疗方法以个体化方案的综合治疗为主，包括推荐物理治疗（II级证据）、作业治疗（II级证据），强烈推荐言语治疗、认知障碍治疗（I级证据）、康复工程、抗痉挛治疗、康复护理、营养支持、娱乐治疗、镇痛、心理治疗和中国传统医学治疗，并可配合相关的药物治疗。
    强烈推荐目前国内推广应用的中枢神经疾患的三级康复治疗模式，可以应用到脑胶质瘤患者的康复中。“一级康复”是指患者早期在医院急诊室或神经外科的早期康复治疗；“二级康复”是指患者在康复病房或康复中心进行的康复治疗；“三级康复”是指在社区或在家中的继续康复治疗（I级证据）。