耐药结核病

结核病是一种经呼吸道传播的慢性传染病，在全球广泛流行。如果病人感染的结核分枝杆菌对一种或一种以上的抗结核药物产生了耐药性，即为耐药结核病。WHO 2008年报道显示，全球结核病总耐药率为20.0%，耐多药率为5.3%，估计全球耐多药结核病为50万例，其中，被WHO认定的27个耐药高负担国家占了病例总数的85%。特别是随着人口的增长、世界范围内的旅行和人口流动的增加，耐药性肺结核病例更趋上升态势，每年约增加30万新病例。耐药结核病的流行持续威胁着结核病控制工作已取得的进展，广泛耐药结核病的出现更加剧了这一威胁。

我国是耐药结核高负担国家之一，据世界卫生组织估计，约有1/4-1/5耐多药结核病人发生在中国，耐药结核病的流行情况较为严重，2007~2008年开展的全国结核病耐药性基线调查结果显示，我国肺结核患者中耐多药率为8.3%，据此估算，我国每年新发耐多药患者12万例，占全球每年新发总数的24.0%，位列全球第二位。

由于耐药结核病的诊断复杂，治疗困难，往往疗程很长，耐多药病人一般需要18-24个月，而且医药费用是治疗一般病人的100倍左右，因此耐药结核病的治疗对个人、家庭及社会均造成巨大的经济压力。

根据耐药种类分为以下四种:

1、单耐药:结核病患者感染的结核杆菌体外被证实对一种一线药物抗结核药物耐药。

2、多耐药:结核病患者感染的结核杆菌体外被证实对不同时包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药。

3、耐多药(MDR-TB):结核病患者感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平耐药。

4、广泛耐多药(XDR-TB):结核病患者感染的结核杆菌体外被证实除了至少对两种主要一线抗结核药物异烟肼、利福平耐药外，还对任何氟喹诺酮类抗生素(如:氧氟沙星)产生耐药，以及三种二线抗结核注射药物(如:卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等)中的至少一种耐药。

根据病人是否接受过抗结核药物治疗以及耐抗结核药物的种数耐药结核病可分为:原发性耐药、初始耐药、获得性耐药、耐多药结核。

1、原发性耐药结核:指没有接受过抗结核药物治疗而发生结核杆菌耐药。

2、初始耐药结核:指经临床评估后，不能充分肯定以往没有接受过抗结核药物治疗)或治疗小于1个月而发生的结核杆菌耐药。包括原发性耐药和末发现的获得性耐药。

3、获得性耐药结核:指接受过抗结核药物治疗时间大于1个月而发生的结核杆菌耐药。

4、耐多药结核(MDR-TB):指至少同时耐利福平

耐药结核病发生有以下几种原因:

1. 治疗方案不合理:包括:(1)药物联合的不合理、不恰当;(2)用药剂量不足，服药方法不当;(3)疗程不足或间断用药;(4)对失败和复发的病例处理不当。

2. 结核病控制措施的薄弱和不足是耐药结核病发生的重要因素，麻痹和盲目乐观的思想以及治疗管理不到位造成了大量结核病患者不能被发现，被发现的结核病患者中仍有相当一部分得不到治疗，延迟治疗和不规则治疗。

3. 二线抗结核药物的使用不当以及不能很好地实施严格监测和督导是耐药结核病尤其是MDR-TB和XDR-TB形成的重要原因。

4. HIV感染以及艾滋病的流行与传播是耐药结核病产生与传播的加速剂。

5. 新的抗结核药物开发和研制的严重滞后也是耐药结核病形成的一个原因，由于耐药结核病不能得到及时治愈，久而久之耐药程度越来越严重，最终也就产生了XDR-TB。

6. 其他原因:经济困难或药物不良反应造成间断、不规则用药，药物吸收差(胃肠功能差)，药物不能充分进入病灶组织等。

造成耐药和耐多药的原因很多，但主要是对结核病不规范治疗造成的。如，患者没按要求到结核病专业防治机构接受正规的治疗和管理，常常症状缓解就停药，有症状时再服药，象这样循环往复，最终导致了耐药。另外，病人自行用药、滥用抗菌素造成的耐药。

耐药结核病的药物治疗

1、在耐药结核病的化学治疗中，WHO根据药物的疗效、使用经验和药物分类将抗结核药物分为5组。

第1组即一线口服抗结核药物:异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、利福布汀(Rfb);

第2组即注射用抗结核药物:卡那霉素(Km)、丁胺卡钠霉素(Am)、卷曲霉素(Cm)、链霉素(Sm);

第3组即氟喹诺酮类药物:氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx);第4组即口服抑菌二线抗结核药物:乙硫异烟胺(Eto)、丙硫异烟胺(Pto)、环

丝氨酸(Cs)、特立齐酮(Trd)、对氨基水杨酸(PAS);

第5组即疗效尚不确切的抗结核药物:氯法齐明(Cfz)、利奈唑胺(Lzd)、阿

莫西林/克拉维酸(Amx/Clv)、氨硫脲(Thz)、亚胺培南/西司他汀(Ipm/Cln)、大剂量异烟肼(H)、克拉霉素(Clr)。

最新的研究结果显示，利奈唑胺对结核分枝杆菌具有强大的杀菌作用，临床用于治疗MDR-TB也取得了一定疗效。二芳基喹啉类药物、硝基咪唑吡喃类药物、二胺类药物、吡咯类化合物以及甲硫达嗪等对MTB均显示了良好的杀菌活性，部分药物正在进行临床试验中。

2. 耐药结核病化疗的基本原则:

(1)对耐药结核病患者应进行早期诊断和及时治疗。

(2)根据患者的用药史、耐药MTB菌株的流行情况以及可供选用的药物设计化疗方案。

(3)化疗方案中至少应含有4种确定有效或几乎确定有效的核心药物(1~4组中的敏感药物或从未使用过的药物)。

(4)药敏试验结果出来前应根据国家有关规范，按照患者的结核病类型(Ⅰ~Ⅳ)给予相应的经验性治疗，待药敏试验结果出来后再根据病情调整用药。需要指出的是，药敏试验必须是实验室质量可以得到保证，且应具有良好的可重复性和较高的可信度。异烟肼和利福平的准确度最高;而E、Z、和S等准确度较低，第4、5组药物可靠性也未完全肯定，因此，这些药物的药敏试验结果不能完全预测该药临床治疗是否有效或无效，在实际选药时可不完全依赖其实验室结果。

(5)按照5组抗结核药物顺序选药，在1~4组抗结核药物不足以组成有效的耐药结核病化疗方案时才考虑从第5组药物中选择用药。

(6) 选用第4组药物时应首选Eto/Pto，因其成本较低且疗效确切。如果不考虑成本，应首先选用PAS，其肠衣制剂耐受性较好。如果需要从第4组药物选用2种药物，通常使用Cs加用Pto/Eto或PAS。Pto/Eto和PAS合用具有很高的胃肠道不良反应发生率，因此只有当第4组内的药物全部需要选用时，才考虑将这两种药物联合使用。

(7) 同一类药物不能联合使用，例如注射用抗结核药物、氟喹诺酮类药物等。

(8) 单向耐药时务必遵循阶梯用药原则，逐级使用。

(9) 具非完全性双向交叉耐药的抗结核药物例如利福类中的利福平、利福喷汀和利福布丁以及氟喹诺酮类中Ofx、Lfx和Mfx等，当耐R或Ofx时可以从利福喷汀和Rfb或Lfx和Mfx中选用，但对后者耐药时则不能再使用前者。

(10) 具完全性双向交叉耐药的抗结核药物类如氨基糖苷类中的Km和Amk、硫胺类中的Eto和Pto以及Cs和Trd，当其中任一药物耐药时，不能再选用同组中的另一药物。

(11)采用全程每日用药法。

(12)实施全程督导下化学治疗管理(DOTS)。

(13)及时发现和处理抗结核药物的不良反应。

3. 耐药结核病化疗方案的制订:

化疗仍然是耐药结核病的主要治疗手段，其化疗方案应根据患者用药史、耐药情况以及本地区耐药结核分枝杆菌菌株的流行情况等进行综合制定。

单耐药结核病往往为初始耐药或原发性耐药结核病，使用初治结核病标准化疗方案将仍然有效。但由于此时的初治结核病标准化疗方案存在着治愈率下降或增加复发的可能性，因此，对于单耐药结核病尤其是单耐R，其化疗方案应进行适当调整，以尽量避免可能存在的治疗失败和产生获得性耐药的风险。

多耐药结核病的耐药情况比单耐药结核病要复杂许多，耐药组合形式多样，可分为2种药耐药、3种药耐药和4种药耐药3种基本类型，对于这些患者再采用标准化疗方案治疗会产生更大的风险，应针对各种耐药组合的形式进行相应的药物调整，以确保方案中有4种有效或几乎有效的核心药物。

MDR-TB化学治疗的基本策略:

(1)标准化治疗方案:该方案是指根据某国家或某地区有代表性的耐药监测资料和不同类别患者而设计的一组治疗方案，同一国家(地区)或同一类别的所有患者使用同一种治疗方案。

(2)个体化治疗方案:该方案则是根据每个患者抗结核治疗史和药敏试验结果来确定的，不同患者的方案不同。

(3)经验性治疗方案:该治疗方案是根据每个患者既往用药史和某国家(地区)既往有代表性的耐药监测资料进行确定，并可根据药敏试验结果进行调整，这类治疗方案主要适合于不能进行药敏试验的地区。该基本策略也适用于其他类型耐药结核病。

目前尚缺乏治疗XDR-TB的有效化疗方案，往往以营养支持、缓解症状、改善呼吸功能、控制其他病原体感染等措施为主。对于低代氟喹诺酮类药物耐药而高代敏感以及注射用抗结核药物中的Amk或Cm仍然敏感或可能敏感的话，可以再尝试从第5组疗效不确切药物中选用2种以上药物组成化疗方案。